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真药,假药,仿制药?——美国仿制药工业回顾

Synbest 2019-07-05 22:41:55

目前,正值中国制药工业多事之秋,监管制度的变革,仿制药质量和疗效一致性评价,国家4+7集中采购等一系列事件,正在重塑中国的制药工业,其中,对仿制药工业的磨难尤甚。磨难之中,不免疑惑,到底什么是仿制药?中国仿制药工业路在何方?

仿制药产业开启于美国,美国也是全球仿制药第一大国。那么,仿制药工业是如何在美国发展的?漫长的100多年,美国的仿制药工业经历那些变化?

 

1920年之前美国基本没有自己的制药工业。当时市场交易的大部分是从欧洲进口的药物分装,或者进口欧洲化学原料药。那时的制药以前店后厂式家庭分装为主,医生看病也靠卖药赚钱,所以,药的好与不好,有没有效,取决于面对面直接交易彼此的信任程度。

工业化使得制药产业化,制造和消费之间的距离拉大,品牌代替了代替了信任。制药商为产品起了专属自己的名字,叫做‘专卖药’(Proprietary Drug)。例如,辉瑞吗啡,默克吗啡,拜耳阿司匹林,施贵宝阿司匹林等等,制造商用品牌保证质量。有人通过专利把商品名保护起来,就出现了‘专利药’(Patent Drug)。

按照当时的法律,专卖药或专利药不需要公开成分或配方,是什么药,治什么病,任由你说。所以,在1906年《纯净食品药品法》之前,无所谓‘真药’‘假药’。

2、美国药典与国家处方集

 

工业化创造了市场对药物的需求,欧洲人把大量的假药倾销到美国,频频出现的药物灾难迫使美国政府在1848年颁布了《进口药物法案》。政府开始对进口药物进行检验和检测,这才第一次有了法律定义的‘假药’。这部法案虽然部分遏制了进口的假药,美国的药物欺诈和药物灾难还是越演越烈。这就导致了1906年的《纯净食品药品法案》,也叫作‘维莱法案’。

4、漏洞百出的‘维莱法案’(1906年)

 

 

二、处方药和专利药(1938年—1962年)

1、食品药品和化妆品法案(1938年FDCA)

1938年的FDCA,只管‘新药’,不管 ‘老药’,上市老药(通用名药),只要申请人说安全,FDA就将其归为‘一般认为安全’(generally recognized as safe),简称GRAS,发一个‘Not New Drug’的信函,意思是 ‘知道了’1。

1938年的FDCA是人类医药史上第一部比较完整的现代法律,美国现在的法律和世界上大多数国家药物监管法律,至今还沿用这部法律的基本构架。该法律颁布不久,美国就卷入了第二次世界大战,战争给人类带来了灾难,却给制药工业带来了繁荣。

2、现代制药的雏形

 

 

 

 

 

好药一定要有好名,好说、好记、寓意清晰,这就出现了 ‘商品名’(trade name)。当一个好药出现之后,药品名称在商人,医生和病人之间口口相传,久而久之,这个商品名就成了通用名。例如,‘阿司匹林’,‘青霉素’,‘吗啡’,‘可卡因’等等。

商人为了使别人记住自己的产品,就给产品起个‘绰号’,于是出现了‘品牌名’(brand name)。品牌药卖的好,大家争相使用,久而久之,这个‘品牌名’又一次变成了‘通用名’。有人干脆把‘通用名’申请专利,变成了自己的私产,这样就损害了大家的利益。

19世纪末,美国制药商协会,美国医学会,美国药典委员会,美国药师协会等协商,制定了药物命名规则:‘一个药物首先要有一个‘化学名’(准确、复杂、难记、难写);然后,可以有一个‘商品名’, 也叫作“专卖药名”(Proprietary Name);最后,要有一个没有化学名那么复杂,能反映用途、化学特征,大家都可以使用的‘非专卖药名’(Non-proprietary name),或者叫‘通用名’(generic)’。

这可能就是美国通用名药‘generic’的起源。

1917年美国贸易委员会FTC就规定:在美国境内生产、销售的外国药品,必须有一个‘非专卖药名’。于是,德国的巴比妥衍生物‘鲁米那’就有了美国名字‘苯巴比妥’,苯巴比妥是‘鲁米那’在美国的通用名(Generic Name)

1938年的FDCA要求新药必须在标示上给出一个‘普通或常用的名字(common or usual name)’,但是,该法案没有说这个名字由谁来起,怎么起。

当时,大多数药物命名来自 《美国药典》。英国,法国,德国是美国药物的主要来源,《英国药典》的英国名,法国药典《Franch Codex》的法国名,德国药典的德国名都来到了美国。同一个药物,各国药典叫法不同,美国药物名称极为混乱。

化学工业的飞速发展,每天都有新化合物,每天都很多新药,每年50个新化学实体NCE就衍生出几百,上千个药物制剂的名字。混乱的药物名称给假药,劣药提供了可趁之机,不但扰乱了商业秩序,还给消费者带来困惑,威胁到公众的安全,同时也给科学研究和交流带来了麻烦。于是,西方大国围绕着‘药物命名权’展开了争夺。

二战结束后,美国成为世界霸主。英语的影响力超越了法语和德语。1953年,美国药典委员会主席Miller率领由默克制药的John Horan 和美国军队总医官Leonard Scheale组成的美国代表团到日内瓦与世界卫生组织WHO谈判,共同制定了‘非专卖药命名体系’(Non-Proprietary Drug Name)。非专卖药名(Non-Proprietary Drug)应该属于‘公众’,而不属于‘私人’;除了好说,好记之外,它应该代表药物的‘通性’,代表药物的基本化学属性,能够表达药物的基本治疗范围,能反映出药物的‘来源’。美国人把 ‘generic’的说法带到了日内瓦,‘generic’成了非专卖药的俗称。日内瓦协议强调,‘好的‘generic’应该仅与药品的化学和药理性质有关,而与药物最终的制剂或形式无关’。

‘generic’应该是‘public generic’。

据此商定,世界卫生组织的国际命名委员会INN(International Nomenclature Names)负责国际通用名药的命名,美国命名委员会USAN(United States Adopted Name)负责美国通用名药命名,INN与USAN保持密切的协商与合作。由于美国一直保有全球药物新化合物或新活性成分的一半以上,实际上全球通用名药的命名权一直掌握在美国手中。

由于没有相应的法律和强制措施,美国制药商对日内瓦命名并不买账,日内瓦规则在美国不起作用。1961年,全球一半的新药出自美国,一半的通用名药出自美国,美国制药商还是各起各的名,各卖各的药。为了统一‘通用名’,在日内瓦,在纽约,在芝加哥开了无数的会议,也没有达成协议。

‘generic’最终也没能成为‘Public generic’!

4、处方药法案(1951年)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1952年之前的美国专利法很粗糙,尤其对药物的专利授权很随意,商标,商品名,甚至包装都可以获得专利。例如,‘止咳散’就可以获得专利,而且不需要说明成分,也不需要公开制造过程,就说‘这玩意止咳’就可以了,这就是‘专利药’。

1952年,美国修改了专利法,对专利‘发明’做了重新定义,即:1)发明必须“新,有用,新颖,有创造性”(new,useful,novel and Non-obvious);2)发明内容必须公开;3)给予发明17年专利保护期。

按照新专利法,不公开药物成分的‘专利药’没办法申请专利了,真正的新化合物,新配方,新用途药物获取了专利垄断权。

新药的暴利和法律的改变诱发了美国制药再一次转型。制药公司开始召集大量的化学家改造青霉素结构,试图再找出一个‘新青霉素’;为了不断有‘新药’上市,必须扩大和维持药物研发(R&D)的投入。制药成本很快由制造和广告成本为主,变成了研发和科学的成本为主。药物不再靠‘量’和‘价’赚钱,而是靠‘新’和‘专利’赚钱。

 

<p style="margin: 0px 16px; padding: 0px; max-width: 100%; clear: both; min-height: 1em; color: rgb(51, 51, 51); font-family: -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " helvetica="" neue",="" "pingfang="" sc",="" "hiragino="" sans="" gb",="" "microsoft="" yahei="" ui",="" yahei",="" arial,="" sans-serif;="" font-size:="" 17px;="" letter-spacing:="" 0.544px;="" text-align:="" justify;="" line-height:="" 1.75em;="" box-sizing:="" border-box="" !important;="" word-wrap:="" break-word="" !important;"="">1952年以后,美国进入了真正现代意义的 ‘专利药’时代。1951-1961的十年间,美国专利药飞速发展,以新药为导向的制药巨头大发垄断之财。也是从新专利法开始,出现了‘原创药’(Pioneer drug)、‘专利药’(patented drug),或‘创新药’(innovator drug)。相对于原创,就有了抄袭和模仿,行为意义上的‘仿制药’出现了
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