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真药,假药,仿制药?——美国仿制药工业回顾

Synbest 2019-07-05 22:41:55

目前,正值中国制药工业多事之秋,监管制度的变革,仿制药质量和疗效一致性评价,国家4+7集中采购等一系列事件,正在重塑中国的制药工业,其中,对仿制药工业的磨难尤甚。磨难之中,不免疑惑,到底什么是仿制药?中国仿制药工业路在何方?

 

仿制药产业开启于美国,美国也是全球仿制药第一大国。那么,仿制药工业是如何在美国发展的?漫长的100多年,美国的仿制药工业经历那些变化?

一、没有监管的时代(1906年—1938年)

 

1、专卖药(Proprietary Drug)与 ‘专利药’(Patented Drug)

1920年之前美国基本没有自己的制药工业。当时市场交易的大部分是从欧洲进口的药物分装,或者进口欧洲化学原料药。那时的制药以前店后厂式家庭分装为主,医生看病也靠卖药赚钱,所以,药的好与不好,有没有效,取决于面对面直接交易彼此的信任程度。

 

工业化使得制药产业化,制造和消费之间的距离拉大,品牌代替了代替了信任。制药商为产品起了专属自己的名字,叫做‘专卖药’(Proprietary Drug)。例如,辉瑞吗啡,默克吗啡,拜耳阿司匹林,施贵宝阿司匹林等等,制造商用品牌保证质量。有人通过专利把商品名保护起来,就出现了‘专利药’(Patent Drug)。

 

按照当时的法律,专卖药或专利药不需要公开成分或配方,是什么药,治什么病,任由你说。所以,在1906年《纯净食品药品法》之前,无所谓‘真药’‘假药’。

 

2、美国药典与国家处方集

1820年,出现了《美国药典》,行业对收入药典的药物名称和质量做了规定。美国制药协会出版了国家处方集National Formulary,发布药物名称和药物信息。当时认为,凡是进入《美国药典》和国家处方集的药,是‘合规药’(Ethical Drug),没有收入的,可以交易,也不能说是‘假药’。

 

3、进口药物法案(1848年)

工业化创造了市场对药物的需求,欧洲人把大量的假药倾销到美国,频频出现的药物灾难迫使美国政府在1848年颁布了《进口药物法案》。政府开始对进口药物进行检验和检测,这才第一次有了法律定义的‘假药’。这部法案虽然部分遏制了进口的假药,美国的药物欺诈和药物灾难还是越演越烈。这就导致了1906年的《纯净食品药品法案》,也叫作‘维莱法案’。

 

4、漏洞百出的‘维莱法案’(1906年)

1906年美国颁布的《纯净食品药品法案》很简单,只有6页纸。该法律禁止‘掺假’(Adulteration)和‘冒牌’(Misbranding)的药物跨洲交易。该法案对掺假和冒牌做了一个定语限制:‘主观故意’的欺诈(Intended to fraud),就是说,只有主观故意的掺假和冒牌才属于犯罪。‘维莱法案’规定,掺假或冒牌的证据以药品的包装标示为准,只要内容物与标示一致,就不算欺诈。药物包装之外的其他宣传(报纸,广告)都不算药物标示。只要不在标示上注明含有法律禁止的酒精,吗啡,可卡因,乙酰苯胺等明确有毒有害物质,都不属于犯法。换言之,只要不是马上能毒死人的东西都可以入药。由于专利药不标明成分,这部法律对专利药就更加不起作用。所以1906年之后,还是无所谓“真药,假药”,更谈不上‘仿制药’。

 

 

二、处方药和专利药(1938年—1962年)

 

1、食品药品和化妆品法案(1938年FDCA)

美国国会在1938年颁布了《联邦食品,药品和化妆品法案》,俗称FDCA。该法律制定了新药上市申请和批准制度,只有FDA认为‘安全’的‘新药’才能上市。

1938年的FDCA,只管‘新药’,不管 ‘老药’,上市老药(通用名药),只要申请人说安全,FDA就将其归为‘一般认为安全’(generally recognized as safe),简称GRAS,发一个‘Not New Drug’的信函,意思是 ‘知道了’1。

 

1938年的FDCA是人类医药史上第一部比较完整的现代法律,美国现在的法律和世界上大多数国家药物监管法律,至今还沿用这部法律的基本构架。该法律颁布不久,美国就卷入了第二次世界大战,战争给人类带来了灾难,却给制药工业带来了繁荣。

 

2、现代制药的雏形

美国1917年颁布《战时敌对国财产法》,允许企业使用敌对国,尤其是德国的专利技术制造药品。这一时期,大量的德国和欧洲药品涌入美国,使得美国制药工业迅速成长。

 

1942年,英国人带着‘青霉素工业化生产’的难题来到美国。美国政府组织17家制药厂,美国大学,研究机构,和FDA共同合作,寻求战争急需的青霉素工业制造方法,称之为OSRD工程(制药工业的‘曼哈顿工程’)。青霉素的成功。不但挽救了无数生命,还彻底改变了美国制药的商业模式(GMP的理念就是在OSRD工程中形成的)。参与青霉素制造企业,辉瑞,默克,施贵宝,礼来等,后来都成了美国制药巨头。

 

青霉素第一次将政府、科学、商业结合在一起,完成了美国制药由‘化工厂’向‘制药厂’转型,以创新药主导的制药模式出现了。

 

1938年的FDCA迫使制药业接受了‘处方药’的概念。竞争也由二战前的‘价格战’和‘广告促销’,转入了战后的‘实验研究’和‘寻找新药’。

 

新分子和新药物的暴利,使得模仿和抄袭并不引人注意。加之,1938年的法律只管‘新药’,不管‘老药’,所以,尽管当时有相当数量的通用名药,冒牌药,掺假药在市场流通,但是,‘真药’与‘假药’的矛盾并不突出。

 

3、通用名药命名之争

好药一定要有好名,好说、好记、寓意清晰,这就出现了 ‘商品名’(trade name)。当一个好药出现之后,药品名称在商人,医生和病人之间口口相传,久而久之,这个商品名就成了通用名。例如,‘阿司匹林’,‘青霉素’,‘吗啡’,‘可卡因’等等。

 

商人为了使别人记住自己的产品,就给产品起个‘绰号’,于是出现了‘品牌名’(brand name)。品牌药卖的好,大家争相使用,久而久之,这个‘品牌名’又一次变成了‘通用名’。有人干脆把‘通用名’申请专利,变成了自己的私产,这样就损害了大家的利益。

 

19世纪末,美国制药商协会,美国医学会,美国药典委员会,美国药师协会等协商,制定了药物命名规则:‘一个药物首先要有一个‘化学名’(准确、复杂、难记、难写);然后,可以有一个‘商品名’, 也叫作“专卖药名”(Proprietary Name);最后,要有一个没有化学名那么复杂,能反映用途、化学特征,大家都可以使用的‘非专卖药名’(Non-proprietary name),或者叫‘通用名’(generic)’。

 

这可能就是美国通用名药‘generic’的起源。

 

1917年美国贸易委员会FTC就规定:在美国境内生产、销售的外国药品,必须有一个‘非专卖药名’。于是,德国的巴比妥衍生物‘鲁米那’就有了美国名字‘苯巴比妥’,苯巴比妥是‘鲁米那’在美国的通用名(Generic Name)

 

1938年的FDCA要求新药必须在标示上给出一个‘普通或常用的名字(common or usual name)’,但是,该法案没有说这个名字由谁来起,怎么起。

 

当时,大多数药物命名来自 《美国药典》。英国,法国,德国是美国药物的主要来源,《英国药典》的英国名,法国药典《Franch Codex》的法国名,德国药典的德国名都来到了美国。同一个药物,各国药典叫法不同,美国药物名称极为混乱。

 

化学工业的飞速发展,每天都有新化合物,每天都很多新药,每年50个新化学实体NCE就衍生出几百,上千个药物制剂的名字。混乱的药物名称给假药,劣药提供了可趁之机,不但扰乱了商业秩序,还给消费者带来困惑,威胁到公众的安全,同时也给科学研究和交流带来了麻烦。于是,西方大国围绕着‘药物命名权’展开了争夺。

 

二战结束后,美国成为世界霸主。英语的影响力超越了法语和德语。1953年,美国药典委员会主席Miller率领由默克制药的John Horan 和美国军队总医官Leonard Scheale组成的美国代表团到日内瓦与世界卫生组织WHO谈判,共同制定了‘非专卖药命名体系’(Non-Proprietary Drug Name)。非专卖药名(Non-Proprietary Drug)应该属于‘公众’,而不属于‘私人’;除了好说,好记之外,它应该代表药物的‘通性’,代表药物的基本化学属性,能够表达药物的基本治疗范围,能反映出药物的‘来源’。美国人把 ‘generic’的说法带到了日内瓦,‘generic’成了非专卖药的俗称。日内瓦协议强调,‘好的‘generic’应该仅与药品的化学和药理性质有关,而与药物最终的制剂或形式无关’。

 

‘generic’应该是‘public generic’。

 

据此商定,世界卫生组织的国际命名委员会INN(International Nomenclature Names)负责国际通用名药的命名,美国命名委员会USAN(United States Adopted Name)负责美国通用名药命名,INN与USAN保持密切的协商与合作。由于美国一直保有全球药物新化合物或新活性成分的一半以上,实际上全球通用名药的命名权一直掌握在美国手中。

 

由于没有相应的法律和强制措施,美国制药商对日内瓦命名并不买账,日内瓦规则在美国不起作用。1961年,全球一半的新药出自美国,一半的通用名药出自美国,美国制药商还是各起各的名,各卖各的药。为了统一‘通用名’,在日内瓦,在纽约,在芝加哥开了无数的会议,也没有达成协议。

 

‘generic’最终也没能成为‘Public generic’!

 

4、处方药法案(1951年)

1949年,美国密芝根州的Robinson拿着医生开的处方‘先灵葆雅-强的松’到Earl L. Casden的药房取药。不巧没有 ‘先灵葆雅-强的松’的备货。于是打电话问开药的医生,能不能用‘普强-强的松’(普强制药制造的强的松)代替‘先灵葆雅-强的松’?在医生认可后,Casden把‘普强-强的松’发给了Robinson。

 

密芝根州药事管理委员会说Casden违反了州‘禁止药物替代法’和药师职业道德,属于犯罪,吊销执照一周,为此Casden损失了很多钱。

 

Casden不服,将药事管理委员会告到法院。Casden认为自己只是为眼前的病人解决问题,没做错什么。他申诉道‘仅仅因为没有储存指定的药,就不给病人拿药,那样是不是更糟糕?’

 

1949年,美国有很多药厂都生产‘强的松’。如果把每家生产的强的松都买来放在药房里,既不现实,也不经济。官司从州法院一直打到上诉法院。

 

上诉法院认为:‘既然两个药是同一个化学物质,检测也合格(符合美国药典),那么,‘先灵葆雅-强的松’和‘普强-强的松’就应该被认为是同一个药品’。上诉法院判Casden无罪。

 

这一判决在美国医药界引起极大的争议,‘药物替代’到底合法还是不合法的?品牌药物之间的替代算不算是‘药物欺诈’?拥护者和反对者各执一词。

 

拥护者认为:药,就是化学分子,只要化学性质相同,就是一个东西;反对者认为:不按照医生处方指定的药物发药,相当于外科医生收了钱没做手术,是‘药物欺诈’。

 

最后,美国制药协会PMA,美国医学会AMA的意见站了上风。在品牌药商的游说下,1951年美国国会通过了《处方药法案》。该法案要求FDA将上市药物分为‘处方药’和‘非处方药’。美国药剂师协会APhA规定:除非通用名药或仿制药是市场唯一用药,否则,药物处方必须写明具体生产商和品牌。

 

《处方药法案》彻底改变了美国药物市场的结构,该法案使品牌药形成了对市场的绝对垄断。

 

5、新专利法(1952年)

1952年之前的美国专利法很粗糙,尤其对药物的专利授权很随意,商标,商品名,甚至包装都可以获得专利。例如,‘止咳散’就可以获得专利,而且不需要说明成分,也不需要公开制造过程,就说‘这玩意止咳’就可以了,这就是‘专利药’。

 

1952年,美国修改了专利法,对专利‘发明’做了重新定义,即:1)发明必须“新,有用,新颖,有创造性”(new,useful,novel and Non-obvious);2)发明内容必须公开;3)给予发明17年专利保护期。

 

按照新专利法,不公开药物成分的‘专利药’没办法申请专利了,真正的新化合物,新配方,新用途药物获取了专利垄断权。

 

新药的暴利和法律的改变诱发了美国制药再一次转型。制药公司开始召集大量的化学家改造青霉素结构,试图再找出一个‘新青霉素’;为了不断有‘新药’上市,必须扩大和维持药物研发(R&D)的投入。制药成本很快由制造和广告成本为主,变成了研发和科学的成本为主。药物不再靠‘量’和‘价’赚钱,而是靠‘新’和‘专利’赚钱。

 

 

1952年以后,美国进入了真正现代意义的 ‘专利药’时代。1951-1961的十年间,美国专利药飞速发展,以新药为导向的制药巨头大发垄断之财。也是从新专利法开始,出现了‘原创药’(Pioneer drug)、‘专利药’(patented drug),或‘创新药’(innovator drug)。相对于原创,就有了抄袭和模仿,行为意义上的‘仿制药’出现了